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6.2 : Le processus de développement de médicaments - Biologie

6.2 : Le processus de développement de médicaments - Biologie



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Aperçu

Les nouveaux médicaments peuvent prendre jusqu'à 12 ans et coûter 2,6 milliards de dollars (Phrma, 2015). Une certaine forme d'expérimentation dans un laboratoire de R&D conduit au développement d'un ingrédient pharmaceutique actif (API) qui peut avoir une activité thérapeutique dans le corps humain. Cette première étape de développement implique ce que l'on appelle des « essais précliniques » et est effectuée dans des laboratoires et des installations d'expérimentation animale. Ces tâches peuvent inclure l'expérimentation animale, l'expérimentation humaine et la fabrication proprement dite.

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La FDA fournit ici un aperçu simple du processus d'examen des médicaments.

Les médicaments en vente libre sont-ils soumis au même processus d'approbation ?

Jalons dans la fabrication d'un médicament

Recherche et développement

Les premières approches de la découverte de médicaments impliquaient d'identifier et d'isoler les composants actifs de produits chimiques naturels, tels que ceux trouvés dans les plantes et autres remèdes homéopathiques. Dans le laboratoire moderne, les chercheurs recherchent également les agents responsables des maladies (par exemple, des protéines manquantes ou hyperactives) pour guider la recherche sur les médicaments en comprenant quels problèmes doivent être ciblés. Le criblage à haut débit (HTS) est une autre approche, qui permet aux scientifiques de cribler des milliers de médicaments potentiels à la fois et permet une identification et un ciblage rapides de composés potentiellement utiles.

Développement préclinique

Avant de tester un médicament chez l'homme, il doit subir des tests non cliniques pour obtenir des données toxicologiques et pharmacologiques de base. Les tests non cliniques doivent inclure des modèles animaux et des tests pour explorer la pharmacologie, la toxicité, la toxicité pour la reproduction et la génotoxicité. Le développement préclinique peut durer de 1 à 4 ans et peut nécessiter des tests supplémentaires en conjonction (ou en parallèle) avec des études cliniques.

Les objectifs du développement préclinique :

  1. Identifier les propriétés physiques et chimiques du candidat médicament
  2. Tester le candidat médicament in vitro
  3. Détermination de la formulation pour l'administration aux sujets de test et aux patients
  4. Développement des méthodes de fabrication du candidat médicament
  5. Tester le candidat-médicament dans des cellules en culture
  6. Tester l'innocuité du candidat-médicament chez l'animal
  7. Développement de tests analytiques
  8. Assurer la protection de la propriété intellectuelle du produit potentiel, de ses utilisations et de sa fabrication

AJOUTE MOI

Pour que ce médicament potentiel soit utile, il doit être stable, sûr et fabriqué de manière pratique. Cette étape est également consacrée à la détermination de l'activité, des attributs chimiques et de la solubilité du médicament et à la définition des schémas de fabrication pour garantir son potentiel en tant que médicament. Si le médicament montre un potentiel en laboratoire, l'étape suivante nécessite des tests de toxicité. Ces tests sont également appelés Études ADME (Absorption, Dissémination, Métabolique et Excrétion). Les études ADME sont réalisées sur des animaux et aident les chercheurs à déterminer :

  • Quelle quantité de médicament est absorbée par le sang?
  • Comment la substance est-elle métaboliquement modifiée dans le corps?
  • Quels sont les effets toxiques des sous-produits métaboliques ?
  • À quelle vitesse le médicament et ses sous-produits seront-ils excrétés ?

Toxicité

L'évaluation de l'innocuité est effectuée à l'aide d'études de toxicité. Ces études sont menées selon les directives BPL pendant 30 à 90 jours, sur au moins deux espèces de mammifères, dont l'une ne doit pas être un rongeur. La posologie, la durée de l'étude et la complexité de l'étude sont liées à l'étude clinique proposée ; la durée et la complexité doivent être égales ou supérieures à ce qui est proposé chez l'homme. De plus, si le nouveau médicament est également une nouvelle entité chimique (NCE) et n'a aucune donnée humaine à long terme, l'étude peut être nécessaire pour dépasser 12 mois.

  • Toxicité pour la reproduction. La fertilité et le développement embryonnaire font également l'objet d'études approfondies dans le cadre d'essais cliniques chez l'homme. Cela comprend le développement embryonnaire précoce, le développement embryo-fœtal, ainsi que le développement pré et postnatal.
  • Génotoxicité. La génotoxicité, la propension à endommager l'information génétique, est également largement étudiée in vitro et in vivo. Cette évaluation de la mutagénicité est testée à la fois sur des bactéries et des cellules de mammifères.
  • Cancérogénicité. Les études de cancérogénicité ne sont pas requises avant le début des études cliniques et peuvent ne pas être nécessaires pour certains produits. Ces études peuvent durer jusqu'à 2 ans.

Demande d'investigation de drogue nouvelle (IND)

Si le candidat-médicament est prometteur dans les tests précliniques, la société compile ses données et soumet un plan pour tester le médicament sur des sujets humains à la FDA, appelé le Demande d'investigation de drogue nouvelle (IND). L'IND contient des informations provenant d'études sur des animaux, des informations relatives à la composition et à la fabrication du médicament et le plan d'investigation. L'application IND comprend une description du produit, les résultats des tests sur les animaux et les plans pour d'autres tests. La FDA décide ensuite si les matériaux de l'entreprise sont suffisamment complets pour que l'entreprise puisse commencer à tester le produit chez l'homme.

L'IND n'est pas « approuvé » ; il devient plutôt actif dans les 30 jours suivant sa réception par la FDA. Si des lacunes sont découvertes, l'entreprise a la possibilité de les corriger. Si les problèmes ne sont pas résolus, la FDA suspendra les études cliniques jusqu'à ce qu'elles le soient. Certains domaines de préoccupation pour la FDA comprennent un risque déraisonnable pour la santé humaine, des chercheurs sans les informations d'identification appropriées et des données précliniques incomplètes (ou trompeuses).

Modifications de l'IND

Au cours du développement clinique, l'IND doit être mis à jour si des modifications sont apportées. Ces modifications peuvent inclure des modifications aux protocoles, de nouvelles données toxicologiques provenant d'études sur les animaux qui se sont étendues aux études cliniques, tout événement indésirable et toute nouvelle découverte révélant que ce médicament peut entraîner un risque important pour la santé des volontaires humains.

Développement clinique

Le gouvernement a intérêt à protéger le public contre les produits et médicaments défectueux. Par conséquent, les entreprises doivent démontrer leur efficacité et leur sécurité avant la distribution de masse. Cependant, la seule façon pour eux de le faire activement est de faire tester leurs produits par des sujets humains. En guise de rappel du chapitre précédent sur les études cliniques, regardez cette vidéo sur les essais cliniques : youtu.be/pm1igf85uoA

Banque de données sur les essais cliniques

Comme indiqué précédemment, toutes les données cliniques sont publiées dans la banque de données des essais cliniques sur clinicaltrials.gov, qui est gérée par les National Institutes of Health (NIH). Les entreprises sont tenues de soumettre leurs données cliniques de phase 2 et 3. Une entreprise peut demander de retenir ces données si elle peut prouver que cela interférera de manière substantielle avec une étude clinique en temps opportun ; cependant, cela dépend de la FDA.


Rôle de la conception de médicaments assistée par ordinateur dans la découverte de médicaments modernes

La découverte de médicaments utilise des approches de biologie chimique et de conception informatique de médicaments pour l'identification et l'optimisation efficaces des composés principaux. La biologie chimique est principalement impliquée dans l'élucidation de la fonction biologique d'une cible et du mécanisme d'action d'un modulateur chimique. D'autre part, la conception de médicaments assistée par ordinateur utilise la connaissance structurelle de la cible (basée sur la structure) ou des ligands connus avec une bioactivité (basée sur le ligand) pour faciliter la détermination de médicaments candidats prometteurs. Diverses techniques de criblage virtuel sont maintenant utilisées par les sociétés pharmaceutiques et les groupes de recherche universitaires pour réduire le coût et le temps requis pour la découverte d'un médicament puissant. Malgré les progrès rapides de ces méthodes, des améliorations continues sont essentielles pour les futurs outils de découverte de médicaments. Les avantages présentés par la conception de médicaments à base de structure et de ligand suggèrent que leur utilisation complémentaire, ainsi que leur intégration avec des routines expérimentales, a un impact puissant sur la conception rationnelle de médicaments. Dans cet article, nous donnons un aperçu de la conception informatique actuelle des médicaments et de leur application dans le développement rationnel intégré de médicaments pour aider au progrès de la recherche sur la découverte de médicaments.

Mots clés: Conception de médicaments assistée par ordinateur Pharmacophore QSAR Dépistage virtuel.


Essais cliniques

Si une demande de CTA est acceptée, la sécurité et la pharmacologie d'un médicament candidat seront d'abord testées sur un petit groupe de volontaires sains dans le cadre d'un essai de phase 1. De petites doses du composé seront administrées à un groupe de 20 à 100 volontaires sains étroitement surveillés. Au moins la moitié des composés seront généralement considérés comme suffisamment sûrs pour passer aux essais de phase 2.

Les études de phase 2 examinent l'efficacité d'un composé chez des patients volontaires qui souffrent de la maladie que le médicament est censé traiter. Pour éviter d'exposer inutilement un volontaire à une substance potentiellement nocive, ces études utilisent le moins de patients possible pour fournir une puissance statistique suffisante pour déterminer l'efficacité, généralement 100 à 500 patients, qui sont surveillés et évalués en continu. L'objectif des études de phase 2 est de déterminer la dose et la méthode d'administration les plus efficaces (par exemple, orale ou intraveineuse), l'intervalle posologique approprié et de reconfirmer la sécurité du produit. La plupart des médicaments qui échouent au cours des essais cliniques le font à la phase 2 parce qu'ils s'avèrent inefficaces, présentent des problèmes de sécurité ou des effets secondaires intolérables.

Les candidats qui franchissent la phase 2 seront ensuite testés sur une population beaucoup plus large de patients dans le cadre d'essais de phase 3, souvent de 1 000 à 5 000 sur plusieurs sites internationaux. L'objectif de ces essais de phase 3 est de reconfirmer les résultats de la phase 2 dans une population plus large et d'identifier le meilleur schéma posologique. Ce faisant, la société pharmaceutique doit générer suffisamment de données sur l'innocuité et l'efficacité pour démontrer un rapport risque-bénéfice global pour le médicament afin de permettre la soumission d'une demande d'autorisation à l'autorité de réglementation. Malgré les tests rigoureux qui ont déjà eu lieu, environ 10 % des médicaments échoueront encore à ce stade.


Les développeurs de médicaments doivent concevoir une formulation qui garantit les paramètres d'administration appropriés du médicament. Il est essentiel de commencer à envisager les essais cliniques à cette phase du processus de développement du médicament. La formulation et l'administration du médicament peuvent être affinées en continu jusqu'à, et même après, l'approbation finale du médicament. Les scientifiques déterminent la stabilité du médicament, dans la formulation elle-même et pour tous les paramètres impliqués dans le stockage et l'expédition, tels que la chaleur, la lumière et le temps. La formulation doit rester puissante et stérile et elle doit également rester sûre (non toxique). Il peut également être nécessaire de réaliser des études d'extractibles et de lixiviables sur les contenants ou les emballages.

Les études pharmacocinétiques (PK) et ADME (Absorption/Distribution/Métabolisme/Excrétion) fournissent un retour d'information utile pour les scientifiques de la formulation. Les études pharmacocinétiques donnent des paramètres tels que l'AUC (aire sous la courbe), la Cmax (concentration maximale du médicament dans le sang) et le Tmax (moment auquel la Cmax est atteinte). Plus tard, ces données d'études pharmacocinétiques animales sont comparées aux données d'essais cliniques à un stade précoce pour vérifier le pouvoir prédictif des modèles animaux.


1 Développement précoce de médicaments : faire progresser un composé candidat vers les cliniques 1
Fabrice Giordanetto

Partie I Substance médicamenteuse 9

2 Aperçu du développement du processus API en phase initiale 11
J. Christopher McWilliams et Mark Guinn

3 La transition Découverte/Développement 31
Christopher M. Cimarusti et David R. Kronenthal

4 Coût des produits pharmaceutiques actifs : de la découverte au développement précoce 49
Neal G. Anderson et Todd D. Nelson

5 Nouvelles technologies dans le développement de processus 73
Peter W. Sutton, Joseph P. Adams, Charles Wade et Katherine Wheelhouse

6 Considérations relatives à la vortioxétine et au développement précoce de médicaments à l'interface de la R&D 125
Morten Jørgensen, Kim Christensen, Martin Juhl et Benny Bang-Andersen

7 Développement d'une synthèse pratique de la 4&prime-Azido-2&prime��-Methyl-2&prime-Desoxycytosine et de ses prodrogues en tant qu'agents chimiothérapeutiques du VHC 145
Sébastien Lemaire, Tom Govaerts et Vittorio Farina

Partie II Produit pharmaceutique 169

8 Solubilité, perméabilité et leur interaction 171
Avital Beig, Milica Markovic et Arik Dahan

9 Propriétés de l'état solide 203
Si-Wei Zhang, Robert F. Dunn et Alfred Y. Lee

10 Dépistage du sel et du cocristal 229
Ann Newman, Cen Chen et Carlos Sanrame

11 Réduction de la taille des particules : du microdimensionnement au nanodimensionnement 271
Dedong Wu et Beth A. Sarsfield

12 Développement précoce de médicaments : du candidat médicament à la clinique 305
Mark McAllister, Joanne Bennett, John Davis, Brian Henry et MeiWong

13 Un guide pratique pour la préparation de nanosuspensions de médicaments pour les études précliniques : y compris les études de cas in vivo 333
Kalle Sigfridsson, Urban Skantze, Pia Skantze et Lennart Lindfors

Un avant-propos personnel xxiii

Partie III Pharmacocinétique et pharmacodynamie 365

14 Intégration du raisonnement pharmacocinétique et pharmacodynamique et son importance dans la découverte de médicaments 367
Johan Gabrielsson et Stephan Hjorth

15 Prédiction de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie humaines 399
Ulf Bredberg

16 Modélisation et simulation translationnelles d'agents anticancéreux à petites molécules ciblés sur le plan moléculaire : études de cas sur plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase, le crizotinib et le lorlatinib 433
Shinji Yamazaki

17 Éclairer les décisions dans la recherche sur la découverte et le développement précoce grâce à la modélisation quantitative et translationnelle 467
Tjerk Bueters, Christopher R. Gibson, Prajakti A. Kothare, Mallika Lala, Eric M. Parker, Matthew L. Rizk, Daniel Tatosian, Maria E. Trujillo, Pavan Vaddady et Sandra A.G. Visser

Partie IV Toxicologie 497

18 Évaluation toxicologique préclinique 499
Sara Moses, Ulf Andersson et Martin Billger

19 Pharmacologie de sécurité non clinique 527
Bruce H. Morimoto

20 Développement précoce de médicaments 549
Luis G. Valerio Jr.

21 Aborder le risque de génotoxicité dans l'optimisation du plomb : une étude de cas sur l'inhibiteur de la PDE10A 581
Bie M. P. Verbist, Marjolein Crabbe, Freddy Van Goethem et Hinrich W. H. Goumlhlmann

22 L'optimisation intégrée de la sécurité et des propriétés DMPK permettant le développement préclinique : une histoire de cas avec les agonistes S1P1 603
Simon Taylor

23 De TRAIL à ONC201 : Étude de cas sur l'avantage de sécurité du développement d'agents ciblés contre les voies sélectives contre le cancer 631
Christina Leah B. Kline, JessicaWagner, Amriti Lulla, Marie D. Ralff, Avital Lev, Lanlan Zhou, Varun V. Prabhu, Martin Stogniew, Lee Schalop, Wolfgang Oster, Joshua E. Allen et Wafik S. El-Deiry

Partie V Propriété intellectuelle 647

24 Droit des brevets concernant le développement précoce de médicaments 649
Joanna T. Brougher Esq., MPH et Audrey Ogurchak

25 Stratégie de protection des brevets 667
Mark A. Borsos

26 Propriété intellectuelle : le paysage des brevets vu du point de vue du générique et du créateur 691
Jonathan D.M. Atkinson D.Phil EPA C Chem. FRSC

27 Considérations relatives aux brevets dans le développement collaboratif de médicaments 721
Marie-Anne Armstrong


Applications de l'apprentissage automatique dans la découverte et le développement de médicaments

Les pipelines de découverte et de développement de médicaments sont longs, complexes et dépendent de nombreux facteurs. Les approches d'apprentissage automatique (ML) fournissent un ensemble d'outils qui peuvent améliorer la découverte et la prise de décision pour des questions bien spécifiées avec des données abondantes et de haute qualité. Les opportunités d'appliquer le ML se présentent à toutes les étapes de la découverte de médicaments. Les exemples incluent la validation des cibles, l'identification de biomarqueurs pronostiques et l'analyse des données de pathologie numérique dans les essais cliniques. Les applications ont varié en termes de contexte et de méthodologie, certaines approches produisant des prédictions et des informations précises. Les défis de l'application du ML résident principalement dans le manque d'interprétabilité et de répétabilité des résultats générés par le ML, ce qui peut limiter leur application. Dans tous les domaines, des données systématiques et complètes de grande dimension doivent encore être générées. Avec des efforts continus pour s'attaquer à ces problèmes, ainsi qu'une prise de conscience croissante des facteurs nécessaires pour valider les approches de ML, l'application de ML peut promouvoir la prise de décision basée sur les données et a le potentiel d'accélérer le processus et de réduire les taux d'échec dans la découverte de médicaments et développement.

Les figures

1 |. Applications d'apprentissage automatique dans…

1 |. Les applications d'apprentissage automatique dans le pipeline de découverte de médicaments et leurs données requises…

2 |. Outils d'apprentissage automatique et…

2 |. Outils d'apprentissage automatique et leurs applications de découverte de médicaments.

Fig. 3 |. Les défis du composé…

Fig. 3 |. Les défis de la représentation de la structure composée dans les modèles d'apprentissage automatique.

4 |. Utiliser des biomarqueurs prédictifs pour…

4 |. Utiliser des biomarqueurs prédictifs pour soutenir la découverte et le développement de médicaments.

5 |. Tâches de pathologie computationnelle pour…

5 |. Tâches de pathologie computationnelle pour les applications d'apprentissage automatique.


Améliorer et accélérer le développement thérapeutique des troubles du système nerveux : résumé de l'atelier.

Points clés

REMARQUE : Les éléments de cette liste ont été traités par des orateurs et des participants individuels et ont été identifiés et résumés pour ce rapport par les rapporteurs, et non par les participants à l'atelier. Cette liste n'est pas censée refléter un consensus parmi les participants à l'atelier.

David Michelson, vice-président des neurosciences cliniques et de l'ophtalmologie chez Merck Research Laboratories, a ouvert l'atelier en soulignant les défis de la découverte de médicaments pour les troubles du système nerveux. Le processus qui peut durer des années ou des décennies peut être complexe, et il y a presque toujours un moment d'incertitude quant au passage d'un médicament à la prochaine phase de développement. Ce long pipeline de développement est confronté à des coûts croissants et à des défis supplémentaires, notamment le manque de validité prédictive des modèles animaux actuels, une connaissance insuffisante des mécanismes sous-jacents de la maladie, l'hétérogénéité des patients, le manque de cibles et de biomarqueurs, un taux élevé d'échecs des essais cliniques et des défis réglementaires . Pour mieux comprendre comment ces défis créent des goulots d'étranglement dans le pipeline de développement, William Potter, conseiller principal au bureau du directeur de l'Institut national de la santé mentale, a commencé par un aperçu des pratiques actuelles.


Définir une série à succès

Des bibliothèques de composés ont été assemblées pour contenir des molécules de faible poids moléculaire qui obéissent à des paramètres chimiques tels que la règle de cinq de Lipinski (Lipinski et al., 2001), et ont le plus souvent des poids moléculaires inférieurs à 400 et un clogP (une mesure de la lipophilie qui affecte l'absorption dans l'organisme) inférieur à 4. Les molécules présentant ces caractéristiques ont été qualifiées de 𠆍rug-like’, dans reconnaissance du fait que la majorité des médicaments commercialisés en clinique ont un poids moléculaire inférieur à 350 et un cLogP inférieur à 3. Il est extrêmement important de lancer un programme de découverte de médicaments avec une petite molécule simple comme optimisation principale, pour améliorer la puissance et sélectivité, implique généralement une augmentation du poids moléculaire qui à son tour peut conduire à des problèmes de sécurité et de tolérabilité.

Une fois qu'un certain nombre de hits ont été obtenus à partir du criblage virtuel ou HTS, le premier rôle de l'équipe de découverte de médicaments est d'essayer de définir les composés sur lesquels il est préférable de travailler. Ce processus de triage est essentiel car, à partir d'une grande bibliothèque, une équipe se retrouvera probablement avec de nombreux hits possibles qu'elle devra réduire, confirmer et regrouper en séries. Il y a plusieurs étapes pour y parvenir. Premièrement, bien que ce soit moins un problème car la qualité des bibliothèques s'est améliorée, les composés qui sont connus par les conservateurs des bibliothèques pour être des hits fréquents dans les campagnes HTS doivent être retirés de tout examen plus approfondi. Deuxièmement, un certain nombre d'algorithmes de chimie computationnelle ont été développés pour regrouper les résultats en fonction de la similarité structurelle afin de garantir qu'un large éventail de classes chimiques soit représenté sur la liste des composés avancés. L'analyse de la liste des hits composés à l'aide de ces algorithmes permet de sélectionner les hits pour la progression en fonction du groupe chimique, de la puissance et de facteurs tels que l'efficacité du ligand, ce qui donne une idée de la manière dont un composé se lie à sa taille (log puissance divisé par le nombre de &# x02018 atomes lourds&# x02019 c'est-à-dire des atomes non hydrogène, dans une molécule).

La phase suivante du processus de raffinement initial consiste à générer des courbes dose-réponse dans le test principal pour chaque coup, de préférence avec un nouvel échantillon du composé. Il est important de montrer un comportement compétitif normal dans les coups sûrs. Les composés qui donnent une réponse tout ou rien n'agissent pas de manière réversible et peuvent même ne pas se lier du tout à la protéine cible, l'activité à des concentrations élevées résultant d'une interaction entre l'échantillon et un autre composant du système de dosage. Les composés réversibles sont favorisés car leurs effets peuvent être plus facilement éliminés après le retrait du médicament, une considération importante lors de l'utilisation chez les patients. L'obtention d'une courbe dose-réponse permet la génération d'une concentration inhibitrice demi-maximale qui est utilisée pour comparer les puissances des composés candidats. L'approvisionnement et l'utilisation d'échantillons frais de composés pour cet exercice sont hautement souhaitables. Presque toutes les bibliothèques HTS sont stockées sous forme de solutions de DMSO congelées, de sorte qu'après un certain temps, le composé peut se dégrader ou se modifier. Pratiquement tous ceux qui ont travaillé avec des bibliothèques de ce type ont des anecdotes sur la façon dont l'activité puissante a disparu lorsque le composé a été resynthétisé et utilisé dans de nouveaux tests, bien que l'identification d'impuretés puissantes ait parfois permis de progresser.

Avec des courbes dose-réponse fiables générées dans le test principal pour la cible, le décor est prêt pour examiner les résultats survivants dans un test secondaire, le cas échéant, pour la cible de choix. Il n'est pas nécessaire qu'il s'agisse d'un essai dans un format à haut débit mais impliquera d'examiner l'effet des composés dans une réponse fonctionnelle, par exemple dans un essai de second messager ou dans un essai biologique à base de tissu ou de cellules. L'activité dans ce cadre rassurera que les composés sont capables de moduler des systèmes plus intacts plutôt que de simplement interagir avec la protéine isolée et souvent modifiée utilisée dans le test primaire. Tout au long du processus de confirmation, les chimistes médicinaux chercheraient à regrouper les composés en groupes qui pourraient former la base des séries de plomb. Dans le cadre de ce processus, il sera tenu compte des propriétés de chaque groupe, par exemple s'il existe une structure identifiable et une relation d'activité (SAR) évoluant sur un certain nombre de composés, c'est-à-dire l'identification d'un groupe de composés qui ont une certaine section ou un motif chimique en commun et l'ajout de différents groupes chimiques à cette structure centrale entraîne des puissances différentes. Les questions de synthèse chimique seraient également examinées. Ainsi, la facilité de préparation, l'aptitude potentielle à une synthèse parallèle et la capacité à générer de la diversité à partir d'intermédiaires de stade avancé seraient évaluées.

Avec des clusters définis en place, un exercice peut désormais avoir lieu sur plusieurs groupes de composés en parallèle. Cette phase comprendra la génération rapide de données SAR rudimentaires et la définition des éléments essentiels de la structure associée à l'activité. Parallèlement, des exemples représentatifs de chacune de ces mini-séries seront soumis à diverses in vitro dosages conçus pour fournir des informations importantes concernant les propriétés d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME) ainsi que les mesures physico-chimiques et pharmacocinétiques (PK) (voir le tableau 2). Le profilage de sélectivité, en particulier par rapport aux types de cibles, le cas échéant, pour lesquelles les composés ont été fabriqués à l'origine, est également utile à effectuer à ce stade. Par exemple, vous pouvez vouloir inhiber la kinase X mais éviter la kinase Y pour réduire les effets indésirables in vivo Effets secondaires. Cet exercice révélera les points forts et les défauts de chaque série et permettra de prendre une décision sur la série de composés la plus prometteuse à faire progresser. Le nombre de séries avancées à ce stade dépendra de la ressource disponible, mais idéalement plusieurs devraient être prises dans la phase hit-to-lead pour permettre l'attrition dans la phase à venir.


Identification chimique du plomb

Il a fallu des années à Paul Ehrlich pour dépister les 606 produits chimiques qui ont abouti au développement de l'arsphénamine en tant que premier traitement médicamenteux efficace contre la syphilis. À partir de l'époque du succès d'Ehrlich (1910) jusqu'à la seconde moitié du 20e siècle, la plupart des tests de dépistage de nouveaux médicaments potentiels reposaient presque exclusivement sur des dépistages sur des animaux entiers tels que des rats et des souris. Ehrlich a criblé ses composés chez des souris atteintes de syphilis, et ses procédures se sont avérées beaucoup plus efficaces que celles de ses contemporains. Depuis la dernière partie du 20e siècle, les techniques de criblage in vitro automatisées ont permis de cribler l'efficacité de dizaines de milliers de composés chimiques en une seule journée. Dans les cribles in vitro de grande capacité, des produits chimiques individuels sont mélangés avec des cibles médicamenteuses dans de petits puits de plaques de microtitrage en forme de tube à essai, et les interactions souhaitables des produits chimiques avec les cibles médicamenteuses sont identifiées par diverses techniques chimiques. Les cibles médicamenteuses dans les criblages peuvent être acellulaires (enzyme, récepteur de médicament, transporteur biologique ou canal ionique), ou elles peuvent contenir des bactéries cultivées, des levures ou des cellules de mammifères. Les produits chimiques qui interagissent avec les cibles médicamenteuses de manière souhaitable sont connus sous le nom de pistes et sont soumis à d'autres tests de développement. En outre, des produits chimiques supplémentaires avec des structures légèrement modifiées peuvent être synthétisés si le composé de plomb ne semble pas être idéal. Une fois qu'un produit chimique principal est identifié, il sera soumis à plusieurs années d'études sur les animaux en pharmacologie et en toxicologie pour prédire la sécurité et l'efficacité futures chez l'homme.


Essais cliniques sur la combinaison de médicaments réutilisés et de thérapies anticancéreuses

La voie des études de réorientation des médicaments

Les opportunités de repositionnement de médicaments découlent d'observations, de discussions et d'autres collaborations, y compris le développement ciblé de plates-formes d'identification de médicaments, qui identifient les cibles potentielles et permettent l'accès aux composés. Les candidats à la réorientation de médicaments peuvent être obtenus à partir de médicaments en développement clinique qui n'ont pas démontré leur efficacité pour une indication particulière au cours des essais de phase II ou III, mais qui ne présentent pas de problèmes de sécurité majeurs et des médicaments qui ont été abandonnés pour des raisons commerciales et dont les brevets de médicaments sont sur le point d'expirer en marché et des candidats médicaments non commercialisés. Trois approches principales basées sur le calcul, l'expérimentation biologique et mixte sont généralement utilisées pour les études de réorientation des médicaments. Plusieurs stratégies impliquaient des études de réorientation des médicaments qui incluent diverses méthodes in silico, des technologies de criblage génomiques et à haut débit et l'exploration de la littérature. Ces méthodes de criblage offrent également des opportunités pour l'exploitation du modèle open-source (tableau 15.1). DrugBank, la base de données sur les cibles potentielles de médicaments, la base de données sur les cibles thérapeutiques et la Super cible représentent les sources ouvertes qui fournissent des cibles et des médicaments, y compris les structures de protéines et de sites actifs, l'association avec des maladies connexes, les fonctions biologiques et les voies de signalisation. Des bases de données spécifiques aux composés sont fournies par PubChem, ChEMBL et ChemSpider, la liste des produits pharmaceutiques abandonnés de l'Electronic Orange Book de la FDA américaine et la carte ID (Investigational Drug) [ 2 ].


Voir la vidéo: Formulation des médicaments (Août 2022).